Hypoxia-inducible factor-1α調控NR1的表現以保護神經細胞在 lipopolysaccharide 的侵害中存活

葉修華^{1, 3}, 洪建中^{1, 2, 3}, 簡伯武^{1, 3}, 張文昌^{1, 2, 3, *}

¹國立成功大學醫學院藥理學科暨藥理學研究所,
²國立成功大學生物訊息傳遞研究所
³國立成功大學基因調控與訊息傳遞研究中心

Lipopolysaccharide (LPS)位於格蘭氏陰性菌的細胞壁，是一種引發生物體強烈發炎反應的物質。在中樞系統的疾病如Alzheimer’s disease，multiple sclerosis，以及 amyotrophic lateral sclerosis均與發炎反應有極密切的關係(1-3)。就目前所知，LPS經由與toll-like receptor (TLR)-4結合並在monocytes/macrophages等細胞中引發一系列的免疫反應。在中樞系統中，已知LPS可在大鼠腦中引發慢性發炎反應並造成海馬迴CA3錐狀神經退化，以及損害空間記憶(4)。此外，在中樞神經系統發炎時，星狀細胞 (Astrocyte)及小神經膠細胞(Microglial)均會活化，釋出如TNF-α等細胞激素並造成神經損傷(5)。 另有報告指出神經細胞本身亦表現TLR-3及TLR-4受體(6;7)。但其調控機制，及如何促使神經細胞對於發炎反應作出因應仍是未知。另一方面，構成NMDA受體的重要次體NR1，與一系列神經生理現象如神經可塑性，學習以及記憶(8;9)，以及一些神經損傷疾病如缺氧(10)，缺血(11)，腦創傷(12)，癲癇(13)及神經退行性變化有密切關係(14-17)。雖然有報告指出NR1的表現會隨著發炎反應而改變(18;19)，其確切的調控機制仍是未知。本研究主要目標即是探討在發炎反應中，NR1表現的機制及其對於神經細胞所扮演的角色。

圖一: LPS誘導NR1表現機制之模式

用LPS處理初始神經細胞或是用立體定位手術將其打入大腦皮質，均可發現NR1表現增加。前處理echinomycin 及HIF-1α siRNA可抑制NR1表現。在LPS處理之下， HIF-1α的轉譯效率會增加並在細胞內累積，進入細胞核內並與NR1的基因啟動區域結合。此外，echinomycin，NR1 siRNA 及HIF-1α siRNA 均會加重LPS所造成的大腦皮質及初始神經細胞死亡現象。這些結果用圖(一)來總結說明如下; LPS經由調控轉譯活性促使神經細胞中HIF-1α表現增加，進而結合到NR1基因的基因啟動區並促使其表現，此機制對於神經有保護作用。

總結以上，此研究首先指出神經在遭受發炎反應的攻擊時，HIF-1α的活化扮演了保護性的角色，將HIF-1α作為治療神經退行性變化疾病的藥物標的將是未來可發展的方向。

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